《邪恶力量第十季》主要讲述山姆疯狂地寻找着失踪的兄弟，却毫无线索。急于找回迪恩的山姆越来越黑化，从内部动摇了好兄弟的关系。与此同时卡斯蒂尔必须收拾梅塔特隆战役后的残局，因为他的宽宏大量，许多坏天使仍然逍遥在逃。卡斯将面临步步迫近的死亡威胁，而全新出现的危险局面将再次将几位主人公逼向绝路。